How gut microbes could drive brain disorders
Willyard C 2021
Nature 590 22–5
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マイクロバイオームの研究はやはりマイクロバイオーム薬を開発するためにある。微生物が繁栄する環境を構築するために研究が進むと良いのだが。。何か方向性が違っているように感じるjunkaneko.icon
2006年、彼女が自分の研究室を立ち上げた直後、神経科学者のジェーンフォスターは、自分の分野を騒がせると確信している何かを発見しました。彼女と彼女のチームは、2つのグループのマウスを扱っていました。1つは腸内の微生物の健康的な選択を持ち、もう1つは微生物叢を欠いていました。彼らは、腸内細菌のないマウスは、健康なマウスよりも不安が少ないように見えることに気づきました。いくつかの開いた道といくつかの壁に囲まれた道がある迷路に置かれたとき、彼らは露出した道を好みました。腸内のバクテリアは彼らの脳と行動に影響を与えているようでした。 カナダのトロントにあるマクマスター大学のフォスターは、研究を書き上げ、出版のために提出しました。却下されました。彼女はそれを書き直して、再び送りました。拒否されました。 「人々はそれを購入しませんでした。彼らはそれが遺物だと思っていました」と彼女は言います。最後に、3年と7回の提出の後、彼女は受諾書を受け取りました1。
アイルランドのユニバーシティカレッジコークの神経科学者であるジョンクライアンは、フォスターとほぼ同じ時期にこの分野に加わり、彼女がどのように感じたかを正確に知っています。彼が腸に住むバクテリアと脳との関係について話し始めたとき、「私は非常に福音主義的だと感じました」と彼は言います。彼は、2014年に発表したアルツハイマー病会議の1つを思い出します。「関心の低い部屋で講演したことはありません。」 しかし、今日、脳腸軸は主要な神経科学会議の特徴であり、クライアンはもはや「アイルランド出身のこの狂った男」ではないと言います。過去10年間の何千もの出版物は、腸内の何兆ものバクテリアが脳に深刻な影響を与える可能性があり、多くの障害に関係している可能性があることを明らかにしています。米国国立衛生研究所などの資金提供者は、接続の調査に数百万ドルを投資しています。
しかし、その関心の爆発とともに、誇大宣伝が起こりました。脳腸研究者の中には、多くの研究が相関関係のみを示している場合に因果関係を主張または暗示しているものがあり、それは不安定なものであると、シドニー大学の哲学者でマイクロバイオーム研究の分野を研究しているモーリーンオマリーは述べています。 「実際の原因を見つけましたか、それとも別の効果を見つけましたか？」 しかし、近年、この分野は大きな進歩を遂げたとオマリー氏は言います。一部の研究チームは、マイクロバイオーム全体について話すのではなく、特定の微生物を特定するためにドリルダウンを開始し、それらを脳に接続する複雑で時には驚くべき経路をマッピングしました。 「それが因果的帰属を可能にするものです」と彼女は言います。マウスでの研究、およびヒトでの予備研究は、微生物がパーキンソン病、自閉症スペクトラム障害などの状態の経過を誘発または変化させる可能性があることを示唆しています（「脳への可能な経路」を参照）。ミクロビオームを微調整することを目的とした治療法は、これらの病気の予防または治療に役立つ可能性があります。これは、一部の研究者や企業がすでに人間の臨床試験でテストしているという考えです。 まだ初期の段階ですが、これらの難治性脳疾患のいくつかに対する新しい治療法の見通しは刺激的です、とパサデナのカリフォルニア工科大学の微生物学者であるサルキス・マズマニアンは言います—特に脳より腸を操作することがどれほど簡単かを考えると 。 治療法を脳に導入することは長年の課題でした、と彼は言います、「しかし、地獄がマイクロバイオームを変えるのは確かです」。
Tangle transmission
1817年、英国の外科医ジェームズパーキンソンは、パーキンソン病として知られるようになる「震え麻痺」の最初の症例のいくつかについて説明しました。一人の個人は両腕にしびれとチクチクする感覚を発症しました。パーキンソン病は、男性の腹部に「かなりの蓄積」が含まれているように見えることに気づきました。彼はその男性に下剤を投与し、10日後に彼の腸は空になり、彼の症状は消えました。
パーキンソンは何かに取り組んでいた可能性があります。病気を発症する人の中には、可動性の問題を発症するずっと前に便秘を経験する人もいます。そして、多くの研究者は、少なくともいくつかのケースでは、病気が腸で始まるという考えを受け入れました。 考えを理解するには、病気について少し知っておくと役に立ちます。パーキンソン病の特徴的な症状（震え、こわばり、動きの遅さ）は、運動の調整に関与するニューロンが死に始めたときに現れます。これらのニューロンが死ぬ理由は完全には理解されていませんが、α-シヌクレインとして知られるタンパク質が重要な役割を果たしているようです。パーキンソン病の人では、タンパク質が誤って折りたたまれます。最初の誤って折りたたまれたタンパク質は、レビー小体として知られる有害な塊が脳内に形成され始めるまで、さらに誤って折りたたまれます。 このカスケードをトリガーするものは何ですか？ 2015年、ケンタッキー州のルイビル大学の神経内科医であるロバートフリードランドが新しい理論を提案しました。彼は、腸内細菌が奇形のα-シヌクレインタンパク質と同様の構造を持つタンパク質を産生する可能性があることを読んだので、細菌タンパク質が誤った折り畳みのテンプレートを提供している可能性があると主張しました2。そして、彼と彼の同僚がラットに、腸内でカーリと呼ばれるこれらの凝集タンパク質の1つを生成する特定の大腸菌株を与えたとき、彼らは動物の脳にさらに多くのα-シヌクレインが蓄積するのを見ました3。マズマニアンと彼のチームが昨年発表した作品は、フリードランドの理論を支持しています4。
微生物叢の科学には、健康的な懐疑論が必要です
腸内のその信号がどのように脳に到達するかはまだ明らかではありませんが、1つの可能性のある導管は迷走神経です。迷走神経は、脳幹を結腸を含む多くの臓器に接続し、脳と体の他の部分との間で信号を伝達する12の脳神経の中で最も長いものにします。 「それは本当に高速道路です」とCryanは言います。そして、人間と動物の研究は、それが腸と脳の間で少なくともいくつかのメッセージを運ぶのに決定的な役割を持っていることを示唆しています。
1970年代、胃潰瘍の一般的な治療法は、胃の酸産生を抑えるために神経の全部または一部を取り除くことでした。しかし、ここ数十年で、研究者たちは奇妙な副作用に気づきました。この手順を受けた人々は、パーキンソン病の影響を受けにくいようでした。 マウスでの研究では、誤って折りたたまれたα-シヌクレインを腸に注射すると、脳内でそれが生成されました。しかし、研究者が最初に迷走神経を除去した場合、α-シヌクレインは脳に現れませんでした6。注入されたα-シヌクレイン自体は腸内にとどまっているようですが、研究の著者であったメリーランド州ボルチモアのジョンズホプキンス大学の神経科学者であるヴァリナドーソンは、ドミノ効果があるかもしれないと考えています：誤って折りたたまれたタンパク質はエラーを伝達します脳内のタンパク質が最終的に誤って折りたたまれるまで迷走神経を上っていきます。マズマニアンと彼の同僚は現在、腸内のカーリタンパク質が迷走神経を切断したマウスでパーキンソン病の症状を引き起こす可能性があるかどうかを確認するための実験を行っています。 誤って折りたたまれたタンパク質は、アルツハイマー病や運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、またはALS）など、脳に影響を与える他のいくつかの状態の特徴であるため、フリードランドは、細菌タンパク質もこれらの疾患に関与している可能性があると述べています。ドーソンはその考えがもっともらしいと考えていますが、細菌のアミロイドだけが考慮すべき要因ではないと言います。たとえば、パーキンソン病は複雑な病気であり、人によって症状が異なります。それでも、彼女は「これは物事を始めるための1つの方法かもしれない」と言います。 Hastening decline
腸脳相関の支持者は、マイクロバイオームは神経変性疾患のいくつかの症例を引き起こすだけでなく、その重症度にも影響を与える可能性があると述べています。イスラエルのレホヴォトにあるワイツマン科学研究所とハイデルベルクにあるドイツ癌研究センターの免疫学者であるエランエリナフは、ALSの発症方法の違いに感銘を受けました。病気の進行が遅い人もいれば、急速に悪化する人もいます。 Elinavは、マイクロバイオームがこれらの違いを説明するのに役立つかどうか疑問に思い、彼と彼のチームは最も一般的なALSマウスモデルの1つで作業を開始しました。彼らが抗生物質でマイクロバイオームを一掃したとき、または出生時からマイクロバイオームを欠いたマウスを使用したとき、彼らは通常のマイクロバイオームを持つマウスよりもはるかに急速な病気の進行を見ました。 チームは、ALSマウスの腸内細菌を健康な同腹仔の腸内細菌と比較し、病気に関連していると思われるいくつかの微生物種を発見しました。彼らは、腸内細菌を含まない別のグループのマウスに、これらの種を1つずつ丹念に移植し、ALS症状を悪化させた2種と、改善したと思われる1種を特定しました。 「そして、「腸にのみ生息するこの菌株は、脳に焦点を当てた病気にどのように驚くほど影響を与えるのか」と自問しました」とエリナフは言います。
犯人は細菌の代謝物である可能性があります—細菌によって生成された小分子で、血流に入り、体の周りを移動する可能性があります。血液中のすべての小分子の少なくとも半分は「微生物によって作られるか、微生物によって調節される」とエリナフは言います。彼と彼のチームは、有益な微生物によって生成された代謝物を分析し、ALSを起こしやすいマウスにニコチンアミドと呼ばれる分子（ビタミンB3としても知られています）を投与しました。彼らは、分子が脳に入り、症状を改善することを発見しました。 「バクテリアが存在することを証明でき、バクテリアの産物があることを証明でき、それが正しい標的器官に泳ぎ、病気の経過に有利なことをしていることを証明できました」と彼は言います。 彼らがALSの人々と彼らの影響を受けていない家族の微生物叢を比較したとき、彼らはALS7の個人でより少ないニコチンアミドを見ました。代謝物はサプリメントとしてすぐに入手でき、エリナフは彼と彼の同僚がそれを使った臨床試験を計画していると言います。
少なくとも1つのグループは、別の化合物と組み合わせたバージョンではありますが、小規模な試験でALSの治療としてビタミンB3をすでにテストしています。彼らはそれをALSの参加者に4ヶ月間投与しました。治療群の人々はある程度の改善を示しましたが、プラセボ群のほぼすべての人々の健康状態が低下しました8。
「これはほんの始まりに過ぎません」とエリナフは言います。さらに多くのバクテリアと代謝物が存在し、体内のすべての細胞はそれらの影響を受けやすくなっています。それを理解すると、「微生物の影響が微生物が実際に住んでいる場所をはるかに超えて拡大する可能性があることを理解し始めます」と彼は言います。
Generational effects
その効果は、ある世代から次の世代に受け継がれる可能性さえあります。自閉症スペクトラム障害（ASD）を取ります。原因はまだよくわかっていませんが、疫学研究によると、妊娠中の母親の感染は、子供のASDのリスクを高めるようです。たとえば、180万人近くのスウェーデンのコホートでは、妊娠中に母親が感染症で入院した人は、ASD9と診断されるリスクが79％高かった。 マウスでの研究もリンクをサポートしています。感染を模倣するために、研究者は妊娠中のマウスに二本鎖RNAを注入します。これは、体がウイルスの侵入者と見なします。彼らの子犬は、注射されなかった母親から生まれた子犬よりも反復的な行動と不安を示し、他のマウスとの相互作用が少なくなります。これは、ASD10の人々の症状を反映しています。
微生物叢はプライバシーの懸念を引き起こします
マサチューセッツ工科大学のピコワー学習記憶研究所（ケンブリッジ）の神経科学者であるグロリア・チョイと、彼女の夫であり共同研究者であるボストンのハーバード大学医学部の免疫学者であるジュン・フーは、その理由を知りたがっていました。彼らは、サイトカインと呼ばれる分子を生成することによって細菌や真菌から防御するタイプの細胞に焦点を合わせました。 ChoiとHuhがマウスの感染を模倣したとき、Tヘルパー17細胞と呼ばれるこれらの細胞は活動亢進になり、IL-17と呼ばれる特定の種類のサイトカインを放出しました。この分子は、おそらく胎盤を通って発育中の子犬の脳に移動し、次に脳の受容体に結合しました。これは動物に深刻な影響を及ぼしているようでした。研究者たちは、成体の子孫が神経活動の増加を示し、それが自閉症のような行動を引き起こしたことを発見しました11。 しかし、「妊娠中に感染または入院したすべての妊婦が、必ずしも神経発達障害または自閉症の子供を持っているわけではありません」とHuh氏は言います。この過活動状態に向けて母親の免疫システムを傾ける何かがあるに違いありません。 ChoiとHuhは、セグメント化された糸状菌として知られる長くて細い腸内微生物のコレクションに焦点を当てました。これは、Tヘルパー17細胞の形成を促進することが以前に示されていました。妊娠中のマウスを抗生物質で処理してこれらの細菌を殺し、免疫反応を刺激したところ、子犬は行動に違いはありませんでした12。
コロナウイルスのパンデミックがASDのリスク増加につながる可能性があるかどうかを知りたがっているチェとフーは、SARS-CoV-2に感染した妊婦からサンプルを収集し、腸内の細菌と腸内のIL-17レベルをカタログ化しています。血液。コロナウイルスが他の感染症と同様に母親の免疫系を活性化することを考えると、SARS-CoV-2が脳の発達の変化や潜在的な精神障害のリスクを高める可能性があるとカリフォルニア大学でASDを研究しているDavidAmaralは述べています、デイビス。研究者たちは、この理論を支持する証拠をまだ見つけていません。 テキサス州ヒューストンにあるベイラー医科大学の神経生物学者であるマウロコスタマティオーリも、細菌とASDの関係を研究しています。しかし、彼は障害を引き起こす微生物を調べるのではなく、その症状を治療する可能性のある微生物を見つけました。
Costa-Mattioliは、約5年前に偶然この細菌に遭遇しました。当時、彼は自閉症のような症状を持つ子孫を持つマウスに取り組んでいました。それらのマウスが定型発達のマウスと一緒に飼育されたとき（そして、すべてのマウスがそうすることはないので、それらの排泄物を食べたとき）、それらのASDのような行動は消えました。 Costa-Mattioliと彼の同僚は、影響を受けたマウスが特定の細菌種であるLactobacillusreuteriを失っていることを解明しました。
彼らは他のいくつかのマウスモデルでL.reuteriをテストし、細菌はすべてのモデルでASDのような行動のいくつかを逆転させることができました。そして、パーキンソン病の研究と同様に、研究者たちは、迷走神経を切断した場合、マウスの影響を阻止することができます13。 L.reuteriが送信する信号の正確な種類はまだわかっていません。チームは、L.reuteriのいくつかの菌株は行動を逆転させることができるが、他の菌株はできないことを発見し、研究者たちは現在、その遺伝子のどれが関与しているかを発見するために取り組んでいます。彼らが重要な代謝物を生成する遺伝子を見つけた場合、「私たちはそれをどんなバクテリアにも入れることができ、今や私たちは潜在的な治療を受けるかもしれません」とコスタ・マティオーリは言います。その戦略はまだテストされていません。
イタリアのあるグループはすでにASDの80人の子供たちの治療法としてL.ロイテリを試しています。参加者は、L。ロイテリまたはプラセボ錠を6か月間服用し、症状を監視します。 Costa-Mattioliは、彼自身の裁判をすぐに開始することを望んでいます。
それが機能するかどうかはまだ分からないが、トリニティカレッジダブリンの神経遺伝学者であるケビンミッチェルは、マウスの研究が説得力があるとはまだ思っていない。そして彼は、治療の可能性についての議論は時期尚早で「少し無責任」であると考えています、と彼は言います。
一方、研究者たちは、アルツハイマー病やうつ病など、より多くの脳の病気を調査しています。腸内微生物は、損傷後の脳の回復方法にも影響を与える可能性があります。ドイツのミュンヘンのルートヴィヒマクシミリアン大学の脳卒中および認知症研究所の神経生物学者であるCorinneBenakisと彼女の同僚は、脳卒中を誘発する前に、マウスを抗生物質で治療して腸内細菌の一部を一掃しました。彼らは、抗生物質が脳の損傷の重症度を軽減できることを発見しました14。 これらの病気のそれぞれにおいて、多くのメカニズムの問題が残っています。この分野の研究者は、微生物から脳への経路をまだ具体化していないことを認めています。そして、最も難しいステップは、人間のこれらの動物の発見を検証し、試験に移行することです。 「これらは並外れた主張であり、並外れた証拠が必要です」とミッチェルは言います。 しかし、学者だけでなく、大きな関心もあります。 2019年2月、マサチューセッツ州ウォルサムにあるAxial Therapeuticsは、マサチューセッツ州が神経変性疾患と神経精神疾患の治療法を開発するために共同設立した会社で、2,500万米ドルの資金を調達しました。別の会社、マサチューセッツ州サマービルにあるFinch Therapeuticsは、ASD用の経口マイクロバイオーム薬を開発しており、9月に9千万ドルを調達したと発表しました。
クライアンは、このテーマに関する彼の話が石のような沈黙に遭遇して以来、データが積み重なるのを見てきました。彼は、説得力のある証拠が増えていることを発見し、マイクロバイオームベースの治療法に大きな期待を寄せています。 「両親や祖父母を非難する以外に多くのことを行うことができないゲノムとは異なり、マイクロバイオームは潜在的に変更可能です。そして、それは患者に素晴らしいエージェンシーを与えます」と彼は言います。 「それは本当にエキサイティングです。」